La ataxia consiste en un control muscular deficiente que causa movimientos torpes. Puede afectar la capacidad de caminar y mantener el equilibrio, la coordinación de las manos, el habla y la deglución, así como los movimientos oculares.
La ataxia cerebelosa es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de coordinación motora, resultado de la disfunción o degeneración del cerebelo y sus vías asociadas. A pesar de los avances en genética, la patofisiología de muchas formas de ataxia sigue sin estar clara, lo que limita el desarrollo de tratamientos eficaces.
Con esta info se busca abordar estas brechas de conocimiento a través de un enfoque integral que combina la genómica, la proteómica y la neuroimagen, con el objetivo de identificar nuevos mecanismos patogénicos, descubrir biomarcadores de progresión de la enfermedad y probar terapias dirigidas en modelos preclínicos.
2. La ataxia cerebelosa puede ser de origen genético o adquirido. Las formas genéticas, como la ataxia de Friedreich o las ataxias espinocerebelosas (SCA), son causadas por mutaciones específicas que conducen a la degeneración neuronal. La disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la agregación de proteínas se han identificado como procesos clave en la patogénesis de varias ataxias. Sin embargo, la interconexión de estos procesos y el papel de otros factores, como la neuroinflamación, no están completamente dilucidados.
La falta de biomarcadores fiables dificulta el diagnóstico temprano y preciso y el seguimiento de la progresión de la enfermedad, lo cual es crucial para la evaluación de nuevos tratamientos. Las opciones terapéuticas actuales son en gran medida sintomáticas y no modifican el curso de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad crítica de investigar la patogénesis subyacente y de identificar dianas terapéuticas novedosas.
3. Debemos comprender los mecanismos patogénicos de la ataxia cerebelosa, identificar biomarcadores de diagnóstico y pronóstico, y desarrollar estrategias terapéuticas innovadoras.
como objetivos específicos es importante explorar la patogénesis molecular para analizar la expresión génica y proteica en tejidos cerebelosos post-mortem y en modelos celulares y animales de ataxia para identificar vías moleculares alteradas, como la disfunción mitocondrial, la respuesta al estrés y la neuroinflamación.
1.Buscar e identificar los biomarcadores en fluidos biológicos (líquido cefalorraquídeo y plasma) mediante análisis de proteómica y metabolómica. Se buscarán perfiles proteicos o metabólicos que puedan diferenciar a los pacientes con ataxia de los controles sanos y que se correlacionen con la gravedad y progresión de la enfermedad.
2.Desarrollar y Probar Nuevas Terapias: Evaluar el potencial terapéutico de compuestos que se dirijan a las vías patogénicas identificadas en los modelos preclínicos. Se explorará la eficacia de neuroprotectores, antiinflamatorios y moduladores de la función mitocondrial.
4. MetodologíaEste proyecto empleará una metodología secuencial y multidisciplinaria:Fase 1: Estudios de Patogénesis (In Vitro e In Vivo):Modelos Celulares: Se utilizarán líneas celulares y neuronas cerebelosas primarias para simular la enfermedad en el laboratorio. Se inducirá estrés oxidativo y disfunción mitocondrial para evaluar la respuesta celular y los mecanismos de muerte neuronal.
Modelos Animales: Se utilizarán modelos de ratón genéticamente modificados para imitar ataxias humanas (por ejemplo, modelos de SCA1 y ataxia de Friedreich). Se realizarán análisis de comportamiento para evaluar la coordinación motora y la progresión de la ataxia. Se analizarán tejidos cerebelosos mediante transcriptómica (RNA-seq) y proteómica (espectrometría de masas) para identificar cambios en la expresión génica y proteica.
Fase 2: Búsqueda de Biomarcadores:Cohortes de Pacientes: Se reclutarán pacientes con ataxia cerebelosa de diversas etiologías y se recogerán muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR). Se incluirán también controles sanos y sujetos con otras enfermedades neurológicas para asegurar la especificidad.Análisis Bioquímico: Se utilizarán técnicas de espectrometría de masas y ELISA para cuantificar proteínas y metabolitos específicos en las muestras de los pacientes. Se buscarán correlaciones entre los niveles de estos biomarcadores y los resultados de las escalas clínicas de ataxia.
Fase 3: Desarrollo de Terapias:Validación de Dianas: Se validarán las vías patogénicas identificadas en la Fase 1 como dianas terapéuticas. Por ejemplo, si la disfunción mitocondrial es un mecanismo clave, se probarán compuestos que mejoren la función mitocondrial.
Pruebas Preclínicas: Se administrarán los compuestos candidatos a los modelos animales de ataxia para evaluar su eficacia. Se medirán tanto los resultados funcionales (mejora de la coordinación motora) como los biológicos (reducción de la degeneración neuronal).
5. Cronograma y Recursos Duración del Proyecto: 4 años.Recursos Humanos: Un equipo multidisciplinario que incluirá neurólogos, neurocientíficos, genetistas, bioinformáticos y técnicos de laboratorio.Presupuesto: Se solicitarán fondos para la adquisición de equipos de alta tecnología (espectrómetros de masas, secuenciadores), reactivos, mantenimiento de los modelos animales y salarios del personal.6. Impacto y RelevanciaEste proyecto tiene el potencial de generar un conocimiento fundamental sobre la patogénesis de la ataxia, lo que podría conducir a la identificación de nuevas dianas terapéuticas. El descubrimiento de biomarcadores fiables mejorará el diagnóstico y permitirá una evaluación más precisa de los ensayos clínicos. En última instancia, esta investigación podría abrir el camino para el desarrollo de tratamientos que no solo alivien los síntomas, sino que también ralenticen o detengan la progresión de la enfermedad, mejorando significativamente la calidad de vida de los pacientes ha destacado la importancia de la neurorrehabilitación para la recuperación de los pacientes con Ataxia, con motivo del Día Mundial de esta enfermedad que se celebra cada 25 de septiembre
